Литий препарат в психиатрии – Литий: захватывающая история успеха в психиатрии (Перевод из Nature)

Литий: захватывающая история успеха в психиатрии (Перевод из Nature)

 

70 лет назад австралийский психиатр Джон Кейд открыл препарат для лечения биполярного расстройства, который помог многим пациентам быстро стабилизировать состояние. В настоящее время литий является стандартом терапии при БАР и одним из наиболее эффективных препаратов в психиатрии в целом. Однако путь к его признанию был тернист. 

 

Биполярное аффективное расстройство, до 1980-х гг. носившее название “маниакально-депрессивный психоз” поражает в среднем 1 из 100 человек по всему миру и без лечения протекает как бесконечное чередование эмоциональных подъемов и спадов. Частота суицидов без лечения превышает общепопуляционную в 10-20 раз. К счастью, карбонат лития – производное легкого серебристого металла – может уменьшить эти цифры в десять раз. 

 

Кейд совершил свое открытие, не имея доступа к прорывным технологиям или современному оборудованию. Его результаты оказались получены благодаря счастливому стечению обстоятельств, заставивших его работать с простейшими средствами.

 

Во время Второй мировой войны Кейд провел больше трех лет в печально известном японском лагере военнопленных Чанги в Сингапуре. Он был назначен заведующим психиатрического отделения, где он начал отмечать связь между недостатком определенных продуктов и заболеваниями у своих товарищей по заключению. Например, недостаток витаминов группы В приводил к развитию бери-бери и пеллагры. 

 

Джон Кейд (на фото в 1974 г.), был первым человеком, который протестировал литий для лечения биополярного расстройства

 

После войны он продолжил свои исследования.  В неиспользуемой кладовой психиатрической больницы Bundoora Repatriation Mental Hospital неподалеку от Мельбурна он начал собирать пробы мочи больных с депрессией, манией и шизофренией, намереваясь выявить выделяющееся вместе с мочой вещество, которое может коррелировать с симптоматикой. Не имея доступа к сложным химическим методам анализа и детального теоретического базиса, Кейд вводил мочу в абдоминальную полость морских свинок, повышая дозу вплоть до их гибели. Моча больных манией оказалась особенно токсичной для животных.

 

В дальнейших экспериментах Кейд обнаружил, что карбонат лития – который с девятнадцатого века использовался при лечении подагры – уменьшает токсичность мочи пациентов. Кейд также заметил, что высокая доза препарата успокаивает морских свинок и задался вопросом, может ли литий оказывать такой же транквилизирующий эффект и на его пациентов. Опробовав препарат на себе, чтобы установить безопасную дозу, Кейд приступил к лечению десяти пациентов с манией. В сентябре 1949 г. в Medical Journal of Australia (J. F. J. Cade Med. J. Aus. 2, 349–351; 1949) он опубликовал сообщение о быстром и значительном улучшении состоянии всех своих пациентов. Большинство этих пациентов постоянно госпитализировались в психиатрический стационар на протяжении многих лет, теперь же у пяти из них состояние настолько улучшилось, что они смогли вернуться домой к своим семьям. В то время статья Кейда прошла по большому счету незамеченной. 

 

Продолжая идти по рядам периодической таблицы, Кейд проводил эксперименты с солями рубидия, церия и стронция, но ни одна их них не дала терапевтического эффекта. В 1950 г. он прекратил эксперименты и с литием. Терапевтическая доза лития опасно близка к токсической, и в том году один из его пациентов – “W.B.”, мужчина, страдавший БАР более 30 лет, скончался, как указано в записях судмедэксперта, от отравления литием. 

 

Датский психиатр Могенс Шу – фигура не менее героическая, чем Кейд, поскольку он долго и упорно боролся за признание лития как препарата для лечения БАР. Он был близко знаком с биполярным расстройством, поскольку им страдал его брат. В 1950-х гг. Шу объединился с другим психиатром, Поулем Бострупом, вместе они провели серию экспериментов с литием, закончив двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием. В 1970 г. вышла статья, которая убедительно доказывала эффективность лития при терапии большинства пациентов с БАР (P. C. Baastrup et al. Lancet 296, 326–330; 1970).

 

Сегодня литий помогает стабилизировать настроение миллионам людей с биполярным расстройством, хотя дозу следует тщательно контролировать и могут быть нежелательные побочные эффекты: тошнота и тремор. Механизм действия лития по-прежнему остается в чем-то загадочным. Большинство исследователей ищут разгадку в тонких химических взаимодействиях, обеспечивающих функционирование нейротрансмиттеров, однако до сих пор точных результатов нет . Причина БАР также до сих пор не установлена. Ясно лишь то, что имеется генетическая предрасположенность: если один из двух монозиготных близнецов болеет БАР, то второй заболеет с 60% вероятностью. В паре дизиготных близнецов такая вероятность составляет 10%.

 

Карбонат лития в настоящее время включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

 

Препарат, положивший начало “психофармакологической революции” 1950-х, за которым последовали антипсихотики и антидепрессанты, оказался ошеломляюще успешным. Однако разрабатывался он в старой кладовой, а образцы мочи хранились в домашнем холодильнике Кейда. Более того, ретроспективно представляется, что открытие лития частично связано с ошибочной интерпретацией экспериментов самим Кейдом. У “транквилизованных” морских свинок скорее всего наблюдались первые симптомы отравления литием: летаргия до сих пор остается признаком передозировки. А переход от морских свинок к людям, аккуратно именуемый “концептуальным прыжком”, вряд ли можно назвать выводом из обоснованной теории. Современный исследователь наверняка не получил бы разрешения на эксперименты, аналогичные экспериментам Кейда. 

 

Открытие Кейда легко могло бы остаться незамеченным, если бы не Шу и прочие, например, американский исследователь Джон Талботт, не продолжили развивать тему, поднятую в его статье 1949 года. Кейд действительно был первопроходцем, однако без Шу и остальных он не оставил бы никакого следа. Благодаря им всем литий, этот вездесущий элемент, легкий в получении и никогда не патентованный фармацевтическими компаниями, остается дешевым и бесценным препаратом для лечения биполярного расстройства.

 

Автор перевода: Лафи Н.М.

 

Источник: Douwe Draaisma. Lithium: the gripping history of a psychiatric success story. Nature 572, 584-585 (2019) doi: 10.1038/d41586-019-02480-0

 

Читайте также:

psyandneuro.ru

Кому помогает литий? — PsyAndNeuro.ru

 

Литий после более чем шести десятилетий использования в современной психиатрии по-прежнему остается одним из препаратов первой линии для предотвращения маниакальных и депрессивных рецидивов при биполярном расстройстве. В нескольких лонгитюдинальных исследованиях говорится о примерно одном и том же уровне ответа на лечение – 30 %, хотя на эту величину, вероятно, повлияло отсутствие комплаенса у некоторых пациентов1. Ответ на лечение некоторых людей, чье состояние стабилизировал литий, называют превосходным, полным или совершенным2. Эти пациенты не просто перестают испытывать проблемы с настроением, но возвращаются к той жизни, которую они вели до болезни.

 

Возникает вопрос о том, какое место эти пациенты занимают в современных диагностических классификациях. Robins и Guze предложили пять критериев для определения диагностически валидных расстройств в психиатрии, среди которых клиническое описание, лабораторные исследования (биологические маркеры), отграничение от других расстройств, сохранение диагноза при дальнейшем наблюдении и семейная история (наследственный характер заболевания)

3. Пациенты с хорошим ответом на лечение литием, обладают определенными клиническими особенностями, соответствующими этим критериям и поэтому могут быть выделены в отдельную диагностическую категорию4.

 

У таких пациентов отмечается стабильный, долговременный ответ на лечение литием5, их заболевание носит типичный, рекуррентный эпизодический характер с относительно небольшим количеством сопутствующей патологий6, а их родственники часто так же хорошо отвечают на лечение литием

7. Эпизодический паттерн заболевания, который является одним из главных коррелятов хорошего ответа на литий, тоже обладает наследственным характером8. Кроме того, появляются данные о биомаркерах, которые позволяют отделить таких пациентов от тех, кто плохо отвечает на лечение литием – эти данные включают самые современные исследования нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток9. Таким образом, в сравнении с другими психиатрическими состояниями, биполярное расстройство, поддающееся лечению литием, выглядит как более узкое, гомогенное и сильнее зависящее от наследственности. В отделении этого фенотипа от других расстройств настроения есть клиническая и эвристическая ценность.

 

С клинической точки зрения, состояние многих пациентов, хорошо реагирующих на терапию  литием, не стабилизируется при использовании других видов лечения; в тех случаях, когда они не могут продолжать лечение литием, например из-за плохой переносимости, часто бывает сложно найти эффективную замену

10. Поиск клинических предикторов ответа на литий продолжается, но уже есть несколько факторов, которые упоминаются в различных исследованиях. К ключевым моментам относятся рекуррентный эпизодический характер биполярного расстройства и наследственность, в особенности если родственники тоже хорошо реагировали на терапию литием7. Тем не менее, более точные клинические и биологические предикторы ответа на литий еще предстоит ввести в клиническую практику; поскольку появляется все больше вариантов для долговременного лечения биполярного расстройства, очень важно помочь врачам в выборе правильного лечения для каждого конкретного пациента.

 

Вместе с этим остается много открытых вопросов, заслуживающих дальнейшего изучения. В их числе проблема неопределенности срока ответа на лечение. С клинической точки зрения, одним людям становится лучше после нескольких дней, а другим требуется несколько месяцев, чтобы добиться стабилизации. Из этого иногда следует предположение о том, что состояние в первый год лечения не поможет спрогнозировать результат в долговременной перспективе. Надежные предикторы хорошего ответа на лечение помогут определиться с тем, как долго нужно пытаться продолжать терапию литием.

 

Выделение пациентов, хорошо отвечающих на литий, в отдельную форму биполярного расстройства повлияет на организацию медицинских услуг. Например, есть высокий риск того, что клинические программы, предполагающие только одну первичную консультацию или кратковременное наблюдение, могут пропустить таких пациентов. Более того, тенденция излишне частого назначения комбинаций лекарств может иметь плохие последствия, затушевывать клиническую картину и приводить к формированию невосприимчивости к лечению. Как результат, определенное количество пациентов, которые могли бы ответить на лечение, могут получать неоптимальное лечение, иногда даже, что парадоксально, в рамках специализированных программ.

 

С исследовательской точки зрения, ценно то исследование, которое посвящено лекарству, в полную силу действующему на часть пациентов, а не тем лекарствам, которые показывают частичный эффект почти у всех пациентов. Специфичность и качество ответа свидетельствуют о том, что фармакодинамический эффект лития может дать важные подсказки в том, что касается нейробиологии биполярного расстройства. В то же время, довольно сложно определить, какое из множества действий лития ответственно за профилактику возникновения эпизодов болезни. Предполагается некоторое количество механизмов, от изменений в электролитном балансе, мембранном транспорте, взаимодействии с различными элементами системы вторичных посредников, кальциевой сигнализации до хронобиологических изменений и нейропротекторных эффектов

4.

 

Клинические исследования пациентов, отвечающих на терапию литием, также ставят под вопрос некоторые концепции биполярного расстройства. Например, вопреки ныне популярной модели стадий болезни, ответ на лечение в этой группе не становится хуже из-за задержки с началом лечения или из-за длительности болезни5. Узкий фенотипический спектр пациентов (и их семей) противоречит представлению об общей коморбидности биполярного расстройства с многими другими психиатрическими расстройствами и их общей генетической основе.

 

В то же время, повышенный генетический риск и наследственная природа ответа на лечение делают эту группу многообещающей целью для молекулярных генетических исследований. Исследования начались с анализа связей и определения ответственных генов; затем исследования развернулись к полногеномному анализу связей. После воспроизведения результатов полногеномный анализ может привести к созданию таких прикладных клинических инструментов как оценка полигенного риска для подбора долговременного лечения.

 

Совсем недавно несколько исследований подтвердили специфичность ответа на литий в новой клеточной модели биполярного расстройства. У нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток людей с биполярным расстройством, была повышена возбудимость  в сравнении с нейронами здоровых людей. Эта повышенная возбудимость снижалась после применения лития in vitro, но только в клетках людей, дававших клинический ответ на литий9.

 

В последние 20 лет литий стал использоваться реже в долговременном лечении биполярного расстройства. Многие врачи считают, что это сложное в использовании лекарство. Но случаи очень хорошего ответа на литий напоминают о том, что есть группа пациентов, для которых литий не просто лучший, но, возможно, единственный вариант лечения. Во всяком случае, по одной этой причине они заслуживают особенного внимания с клинической и исследовательской точки зрения.

 

Перевод на русский язык организован Советом молодых ученых Российского общества психиатров при поддержке Всемирной психиатрической ассоциации. 

 

Подготовили: Филиппов Д.С., Потанин С.С.

 

Основная статья: Martin Alda. Who are excellent lithium responders and why do they matter? World Psychiatry. 2017 Oct; 16(3): 319–320. Published online 2017 Sep 21. doi: 10.1002/wps.20462

 

Библиография:

  1. Maj M, Pirozzi R, Magliano L et al. Am J Psychiatry 1998;155:30-5.
  2. Grof P. In: Birch NJ, Gallicchio VS, Becker RW (eds). Lithium: 50 years  of psychopharmacology: new perspectives in biomedical and clinical research. Cheshire: Weidner Publishing Group,1999:36-51.
  3. Robins E, Guze SB. Am J Psychiatry 1970;126:983-7.
  4. Alda M. Mol Psychiatry 2015;20:661-70.
  5. Berghofer A, Alda M, Adli M et al. J Clin Psychiatry 2008;69:1860-8.
  6. Alda M. Eur Neuropsychopharmacol 2004;14 (Suppl. 2):S94-9.

Читайте также:

psyandneuro.ru

Только по рецепту

Согласно статистике Минздрава, в 2018 году 3 933 156 россиян обращались в больницы с различными психическими расстройствами. Большинство из них наверняка получили необходимую помощь: психофармакология сегодня движется быстро, и расстройства, которые не умели лечить еще 30 лет назад, сегодня успешно купируются при помощи медикаментов. Редакция N + 1 совместно с компанией «Гедеон Рихтер» рассказывает о том, как развивалась и развивается психофармакология и что ждет эту область исследований в ближайшее время.


Чем лечили раньше

В начале XX века, на заре психофармакологии, исследователи активно экспериментировали с различными веществами в поисках препарата для облегчения симптомов мании, депрессии и других психических расстройств. До открытия антидепрессантов в 50-х годах прошлого века для лечения депрессий активно применялся опиум, а также кофеин, женьшень и прочие тонизирующие препараты растительного происхождения.

В 1949 году было обнаружено антиманиакальное действие солей лития. Австралийский исследователь Джон Кейд вводил урат лития (кислая соль лития + мочевая кислота) морским свинкам, которых препарат сильно успокаивал. Ученый пришел к выводу, что мании у пациентов с различными психическими расстройствами вызывает недостаток лития в организме, который в то время уже использовался в медицине как лекарство от подагры и ревматизма, а с середины XIX века — для облегчения приступов эпилепсии.

Препарат протестировали на больных маниакально-депрессивным психозом: приступы стали реже, но побочные эффекты от передозировки были страшными — например, использование лития в качестве заменителя поваренной соли (в нее добавляли литий, чтобы компенсировать его недостаток в организме больного) привело к смерти пациентов.

В США использование лития находилось под запретом вплоть до 1970 года. Сегодня препараты на основе лития используются для лечения биполярного расстройства и в профилактике его обострений. Препараты-стабилизаторы настроения, куда сегодня, кроме лития, входят вальпроаты, ламотриджин и другие лекарства, получили общее название нормотимики.

Первый антидепрессант был открыт случайно. В 1957 году у препарата ипрониазид, который применялся для лечения туберкулеза, обнаружили побочный эффект: получавшие его пациенты испытывали легкое возбуждение.

В 1952 году психиатр Жан Деле представил положительные результаты лечения депрессии изониазидом (это еще одно лекарство от туберкулеза), а вслед за ним в 1953 году американские психиатры Макс Лурье и Гарри Зальцер сообщили, что препарат помогает в 60 процентах случаев борьбы с депрессией. Эффект исследователи назвали антидепрессивным, а препарат — антидепрессантом.

Стоит отметить, что сегодня в некоторых странах изониазид изъят из оборота по причине неблагоприятного соотношения риска и пользы при лечении депрессии. Однако он остается в арсенале врачей в качестве препарата комбинированной терапии туберкулеза.

В ход шли и хирургические методы. В 1942 году неврологи Уолтер Фримен и Джеймс Уоттс опубликовали отчет о 136 успешных операциях по иссечению одной из долей мозга (лоботомии). По их мнению, хирургическое вмешательство спасало от неврозов, психозов и депрессии.

Лишь позже выяснилось, что лоботомия, по сути, уничтожает и меняет личность человека. Постепенно этот метод перестали использовать.

Первым препаратом-антипсихотиком в 1952 году стал хлорпромазин. Первоначально он использовался как лекарство от аллергии, но затем стал применяться и для облегчения симптомов шизофрении.

Также в 1952 году из растения раувольфия змеиная был выделен препарат резерпин, который также стал применяться в качестве нейролептика. Со временем резерпин уступит место более эффективным препаратам — синтетическим нейролептикам и антипсихотикам первого поколения (галоперидол, трифтазин и тиопроперазин), чуть позже появились современные атипичные нейролептики, которые пациенты переносят лучше.

Современный виток развития психофармакологии, начавшийся в середине 90-х годов, связан с исследованиями дофаминовых рецепторов и их роли в высшей нервной деятельности.

Действующее вещество новых препаратов выступает частичным агонистом и антагонистом некоторых дофаминовых и серотониновых рецепторов, что эффективно для лечения шизофрении, маниакальных и депрессивных эпизодов биполярного расстройства и в качестве средства дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве.


Как ищут новые лекарства

С конца 80-х годов прошлого века для поиска новых химических соединений, способных стать основой для лекарства, использовался метод высокопроизводительного скрининга (перебора). Суть метода заключается в поиске соединений, которые лучше всего соединяются с определяющими ход заболевания белками-мишенями — лигандами.

Лекарственное вещество связывается с центром белка и изменяет его работу. Многие заболевания обусловлены нарушением функций нескольких белков и кодирующих их генов.

Взаимодействие лекарства и белка похоже на закрывание и открывание замка ключом. Молекула, которая может взаимодействовать с центром белка-мишени, должна соответствовать ряду параметров (от строения кристаллической решетки до физических требований). Чаще всего она подавляет (ингибирует) активность взаимодействия белка с другими молекулами — и способствует излечению.

Современный метод поиска — виртуальный скрининг. С помощью суперкомпьютеров разработчики лекарств в поисках лиганда могут быстро перебирать десятки и сотни тысяч соединений из баз данных. Но даже с учетом скорости работы суперкомпьютера поиск подходящего соединения из всех зафиксированных в базе занял бы слишком много времени.

Поэтому на практике исследователи задают условия сходства искомых соединений с существующими лекарствами — этот процесс называется drug-likeness.

Например, задается молекулярный вес соединения, параметры водородной связи и так далее. Из соединений формируются библиотеки, содержащие миллионы различных веществ, причем с параметрами по каждому из них.

Процесс скрининга выглядит просто: на тестовую систему с тысячами лунок, где содержится белок-мишень, распределяют исследуемые вещества. Дальнейшая работа ведется с теми лунками, где обнаруживают биологическую активность.

Исследователи выявляют активные молекулы (прототипы) и передают их для дальнейших исследований медицинским химикам, фармакологам, молекулярным биофизикам. В прототип вносят необходимые изменения, а затем начинаются доклинические испытания (на животных, затем — на группах пациентов).

«Хотелось бы развеять несколько мифов относительно психофармакологических препаратов. Во-первых, большинство психотропных средств не вызывают зависимости, кроме узкой группы препаратов (бензодиазепиновые, транквилизаторы и снотворные), а также корвалола и аналогичных ему препаратов, содержащих фенобарбитал. Основные психотропные средства — антидепрессанты и нейролептики — не вызывают привыкания и зависимости, и длительные курсы под контролем врача зачастую позволяют избежать хронификации психических заболеваний и сформировать стойкую ремиссию, а зачастую — полностью излечиться», — говорит врач-психиатр Игорь Потапов, заведующий отделения нелекарственных методов лечения с блоком интенсивной терапии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии имени Сербского (НМИЦПН) Минздрава РФ.

По словам Потапова, второй миф, будоражащий сознание, гласит, что психофармакологические лекарства «отравляют организм». Однако большинство медицинских препаратов при правильном их применении, по показаниям и под контролем врача, позволяют избежать побочных эффектов, которые, разумеется, могут иметь место.

«Дело в том, что врачи знают профиль побочных эффектов и учитывают его при подборе конкретного препарата для пациента. Например, некоторые антидепрессанты могут снижать аппетит, а другие — его повышать. И это знание помогает врачу назначить препарат, повышающий аппетит, пациенту, у которого депрессивное состояние сопровождается сильным дефицитом массы тела из-за снижения аппетита, или даже полного отказа от еды, что нередко случается с пациентами, которые страдают депрессией. Но, как я уже говорил, современные психотропные средства имеют благоприятный профиль переносимости и мало чем отличаются от других лекарств, применяемых в медицине», — поясняет эксперт.


Путь до прилавка

Путь лекарства от лаборатории до прилавка долгий и тернистый — все начинается с доклинических испытаний. В России к ним могут привлекать научно-исследовательские организации и образовательные учреждения, которые имеют необходимую базу и квалифицированных специалистов.

Препарат испытывают на животных: определяют токсичность, аллергенность, мутагенность, канцерогенность и так далее, чтобы минимизировать вероятность неблагоприятных реакций во время клинических испытаний на группах пациентов. На этом этапе определяют возможность дальнейшего тестирования препарата.

Клинические испытания препарата на людях крайне важны, так как у многих заболеваний, например шизофрении, нет аналогов в животном мире. Часто удачные эксперименты на животных заканчивались неудачными испытаниями на группах пациентов.

Правила привлечения к клиническим исследованиям базируются на принятом в 1947 году Нюрнбергском кодексе, запрещающем эксперименты с людьми без их добровольного согласия, и на этических принципах, изложенных в Хельсинской декларации 1964 года, принятой Всемирной медицинской ассоциацией.

Конституция РФ и ряд законов также запрещают медицинские вмешательства без согласия гражданина.

Для регистрации лекарственного препарата необходимо проведение успешных клинических исследований на территории России. Пациенты, участвующие в таких исследованиях, могут благодаря этому получить современные, эффективные и безопасные лекарства. На сайте Ассоциации организаций по клиническим исследованиям можно ознакомиться с некоторыми данными по клиническим исследованиями в стране.

Ввозить незарегистрированные лекарственные препараты в Россию можно, если консилиум врачей федерального лечебного учреждения назначит препарат конкретному пациенту по жизненным показаниям.

Чтобы разрешить продажу лекарства в России, необходима государственная регистрация препарата на основе результатов экспертизы Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Специалисты оценивают пользу и риск нового лекарства, его качество, рецензируют инструкцию и отправляют в Минздрав заключение.

Центр работает исключительно по заданию Минздрава — предоставлять услуги по экспертизе лекарственных средств частным лицам и компаниям учреждению запрещено.

На портале Минздрава можно найти информацию о выданных разрешениях на проведение клинических исследований, реестр аккредитованных медицинских организаций и тому подобные материалы.

Если лекарство пройдет экспертизу и получит положительное заключение, Минздрав включит препарат в Государственный реестр лекарственных средств и выдает производителю регистрационное удостоверение. Регистрация — процесс долгий, в соответствии с законом он длится 210 рабочих дней.

В 2015 году на рынке в США появился препарат, разработанный компанией «Гедеон Рихтер». Он предназначен для лечения шизофрении, в частности для терапии позитивных и негативных симптомов (подробнее о том, что это такое, можно узнать из нашего текста «Похитительница разумов»). В 2017 году препарат стал использоваться в Европе, а в 2019 году был зарегистрирован в России.

После того как лекарство поступило в продажу, изучение его безопасности продолжается. Производитель тщательно анализирует выявленные побочные эффекты и сообщает о них в Росздравнадзор. Кроме того, сообщать о нежелательных явлениях также могут врачи и пациенты. Верифицированная информация может быть добавлена в инструкцию.

«Разработка любого лекарственного препарата в медицине обычно занимает несколько десятилетий. Это очень сложный процесс — от теоретического создания молекулы до ее синтеза и дальнейших многолетних испытаний. Обычно от момента синтеза молекулы психотропного средства до возможности приобрести препарат в аптеке проходит 20-25 лет. В нашей стране препарат появляется позже, так как требуются дополнительные испытания для получения регистрации. Обычно после регистрации препарата в США и Европе до появления препарата в России проходит еще минимум 5-7 лет, что позволяет Минздраву оценить те клинические исследования, которые уже были проведены, перед тем как принять такое ответственное решение, как регистрация препарата в РФ», — говорит Игорь Потапов.


Будущее психофармакологии

Будущее психофармакологии специалисты видят в развитии персонализированной медицины, поскольку уникальные физиологические характеристики человека как играют важную роль в уязвимости перед болезнями, так и прогнозируют ответ на специфические методы лечения.

К уникальным характеристикам человека относят генетические изменения и эпигенетические модификации, клиническую симптоматику, изменения биомаркеров и факторы окружающей среды.

Цель персонализированной медицины — проанализировать частный случай восприятия болезни организмом, поставить точный диагноз и предложить максимально эффективное, но при этом безопасное лечение, исходя из фенотипического профиля (уникального набора перечисленных выше характеристик для конкретного пациента). К сожалению, пока примеров персонализированной медицины в психиатрии немного.

Среди трендов Конгресса по психофармакологии 2019 года — проблема побочных эффектов антипсихотиков, использование фенотипирования мозга для улучшения открытий в психиатрии, терапия с использованием искусственного интеллекта и так далее.

Игорь Потапов говорит, что современные фармакологические компании изначально планируют создание препаратов с минимальным наличием побочных эффектов и лучшей переносимостью.

«Не все можно спланировать, и на пути создания лекарственной молекулы могут случаться неудачи. Однако с уверенностью можно сказать, что современные психотропные средства при правильном их применении опытным врачом-психиатром могут помочь человеку справиться с ментальным недугом, не ухудшая качества его жизни. Современные лекарства в психиатрии ничем не отличаются от лекарственных средств для лечения соматических болезней. Разумеется, при применении любого лекарства возможно возникновение побочных эффектов, но под контролем врача обычно удается их избежать», — считает эксперт.

Мария Русскова

nplus1.ru

Литий может исцелять психические расстройства

Литий, один из ключевых элементов древних минеральных источников, оказался эффективным средством в борьбе с расстройствами психики. Ученым удалось выяснить, как именно литиевая терапия влияет на мозговые клетки и способна ли она вернуть человеку состояние душевного равновесия.

Еще во втором веке нашей эры греческий врач и философ Гален советовал пациентам, страдающим от душевных расстройств, купаться и пить воду из горячих источников. Современные ученые давно полагали, что рецепт Галена куда больше, чем плацебо. Литий, который часто содержится в минеральных источниках, получил признание как эффективный стабилизатор настроения при биполярных расстройствах психики уже несколько десятилетий назад, однако то, как именно достигается терапевтический эффект, стало известно совсем недавно.

Команда нейробиологов под руководством Бена Чейетта из Калифорнийского университета в Сан-Франциско провела исследования и выяснила, что литий положительно воздействует на «шипы» дендритов — отростки нервных клеток, благодаря которым и осуществляется передача нервных сигналов. Литиевая терапия восстановила значительное число нервных клеток у лабораторных мышей, которые были носителями генетических мутаций, аналогичных тем, что встречаются у страдающих аутизмом, шизофренией и биполярным расстройством людей. Об этом они сообщили в статье, опубликованной сегодня в журнале Molecular Psychiatry. Терапия не только восстановила нервные клетки, но даже сняла симптомы заболевания: у мышей исчезла пониженная мотивированность, высокий уровень тревожности и нормализовались социальные взаимодействия со здоровыми особями.

«Исследование доказывает, что между способностью лития изменять не только поведенческие отклонения, но и дендритные аномалии позвоночника, существует корреляция. Мы можем заключить, что расстройство психики может быть так или иначе связано с нарушением нервной структуры в области позвоночника», заявил Скотт Содерлинг, нейробиолог из Университета Дьюка в Северной Каролине. За последние 2 десятилетия ученые нашли множество доказательств того, что психические расстройства могут быть связаны с неправильным развитием мозга. В частности они обнаружили отклонения в численности синаптических связей и форме нейронов у больных. Внутриклеточный сигнальный путь Wnt может пролить свет на эффективность литиевой терапии: литий блокирует фермент GSK-3 β, который является ингибитором на пути Wnt. Увеличив таким образом число нервных сигналов Wnt, литий и производит лечебный эффект при психических заболеваниях, в которых Wnt играет важную роль.

Ученые проводили несколько параллельных исследований, чтобы выяснить достоверность своего биохимического заключения. Они сравнили геномы 9554 людей с биполярным заболеванием, аутизмом или шизофренией с таковыми у 11,361 непораженных лиц, обнаружив различия в генетической последовательности одной из форм DIXDCI, другого ключевого гена на пути Wnt. Изменения были редки в обеих группах, но они были примерно на 80% больше общего показателя, что позволило предположить, что мутации повышают риск развития расстройств психики.

Если литиевая терапия оправдает себя, она может стать весьма эффективным лекарством в борьбе с психическими отклонениями и помочь социализироваться многим пациентам.

www.popmech.ru

Литий для увеличения продолжительности жизни?

В сентябре в New York Times была опубликована статья Анны Фелс (Anna Fels), в которой автор предлагает добавлять литий в питьевую воду, так как следовые количества этого элемента ассоциированы со снижением вероятности развития психических заболеваний, частоты проявлений жестокости и, в особенности, самоубийств. Однако она не упомянула, что популяции, употребляющие воду с естественным высоким содержанием лития, также характеризуются бОльшим долголетием. Несмотря на недостаточное количество доказательств, существует реальный механизм, действующий посредством ингибирования химической сигнальной молекулы, известной как гликоген-синтазы-киназа-3-бета (GSK-3-beta). Дозировки, о которых идет речь, составляют примерно 0,5-2 мг в день – не более 0,1% дозы препарата лития, обычно назначаемой для лечения биполярных расстройств.

Литий – это химический элемент, располагающийся в периодической таблице Менделеева над натрием. Теоретически организм не способен отличить эти два элемента. Натрий является жизненно важным электролитом, выполняющим огромное количество функций в организме. Перемещение нервных импульсов осуществляется за счет обмена ионов натрия на ионы калия. Существует теория, согласно которой в организме ионы лития в остаточных количествах могут замещать ионы натрия и, благодаря своему меньшему весу и размеру, немного быстрее перемещаться через клеточные мембраны.

Единственное исследование, посвященное изучению влияния лития на смертность от всех причин у людей и влиянию небольших концентрация лития на продолжительность жизни нематод Caenorhabditis elegans, было проведено в Японии – Zarse et al., Low-dose lithium uptake promotes longevity in humans and metazoan (European Journal of Nutrition, 2011). В его рамках был проанализирован состав питьевой воды и сопоставлены уровни смертности в 18 различных городах, в которых в целом проживало 1,2 миллиона человек.


Верхний рисунок: 18 японских городов. Нижний рисунок: кривая выживаемости C.elegans.

На верхней диаграмме продемонстрирована сниженная на 10% смертность в регионах Японии, в которых для питьевой воды характерно естественное высокое содержание лития. При грубом приближении снижение смертности на 10% примерно соответствует одному дополнительному году жизни. Более крупные кружки соответствуют регионам с более многочисленными популяциями.

На нижнем графике изображена кривая выживаемости нематод, содержащихся в обогащенной литием среде, по сравнению с нематодами группы контроля, содержащимися в обычной среде.

Наиболее многочисленны и наглядны данные о количестве самоубийств и жестоких убийств в городах с разным природным содержанием лития в воде. В обзоре Mauer et al. Standard and trace-dose lithium: A systematic review of dementia prevention and other behavioral benefits (Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 2013) обобщены результаты 20 исследований на эту тему, проведенных в разных уголках мира. Также в нем представлены результаты четырех исследований, при проведении которых литий использовали для лечения болезни Альцгеймера. Во всех четырех случаях было продемонстрировано положительное влияние, проявляющееся улучшением познавательной функции.

Литий в пище

Согласно устоявшемуся мнению, литий не накапливается в организме травоядных животных и наиболее богатым диетическим источником этого элемента являются растения. Какие же растения наиболее полезны? Ответ на этот вопрос зависит от содержания лития в почве региона, в котором произрастают растения. Продукт можно назвать «хорошим источником лития» только основываясь на регионе, в котором он выращен. Поэтому нецелесообразно подсчитывать содержание лития в рационе. В этом может помочь анализ крови, однако при его проведении следует учитывать, что литий быстро выводится из организма (вместе с натрием) и полученные результаты будут отражать только продукты питания, съеденные в течение последних 24 часов.

Как это работает?

Конечно, нам неизвестны механизмы, посредством которых литий оказывает свое действие. Однако все предположения циркулируют вокруг мощной и повсеместно распространенной сигнальной молекулы гликоген-синтазы-киназа-3-бета (GSK-3-beta). Литий подавляет активность этого соединения, наиболее подробное описание которого (альфа- и бета-форм) дано в статье The Alpha and Beta of GSK-3s – first in the Strange but Powerful Molecules Series, опубликованной в 2014 г. в блоге Джеймса Уотсона (James P Watson) – не путать с Уотсоном, получившим Нобелевскую премию за расшифровку структуры ДНК!

Несмотря на схожесть номенклатурных названий, альфа- и бета-формы GSK-3 не являются разными формами одного и того же белка. Они представляют собой два различных соединения, кодируемых разными генами. Более того, их названия отражают не столько выполняемые функции, сколько особые обстоятельства их идентификации (в 1980 году).

Если «энергия является валютой организма», то фосфатные группы можно рассматривать как долларовые купюры. Киназы относятся к ферментам, активирующим другие соединения посредством прикрепления к ним фосфатных групп. GSK-3 представляют собой своего рода усилители активности киназ. Они специализируются на обнаружении молекул, к которым уже прикреплен один фосфатный остаток, и прикреплении к ним дополнительных фосфатных остатков для полной активации субстрата.

GSK-3-бета была уличена в причастности к формированию амилоидных бляшек в ткани головного мозга, что считается причиной развития болезни Альцгеймера. Это стимулировало проведение клинических исследований влияния лития на состояние пациентов с этим заболеванием, уже принесших многообещающие предварительные результаты.

Две формы GSK-3 вовлечены во множество различных процессов, активирующих и инактивирующих десятки генов. Механизмы их действия очень разнообразны и сложны, поэтому эти соединения нельзя однозначно охарактеризовать как полезные или вредные. Уотсон рассматривает GSK-3-альфа как «преимущественно положительный персонаж», тогда как GSK-3-бета – как «преимущественно отрицательного героя». Экспрессия GSK-3-бета с возрастом увеличивается, что может способствовать старению. Умеренное подавление его активности (а литий является одним из его ингибиторов) дает определенные положительные результаты. Уровень экспрессии GSK-3-альфа не коррелирует с возрастом. Однако нокаутирование гена GSK-3-альфа у мышей не только не лишает их жизнеспособности, но и ассоциировано с меньшим количеством жировой ткани в организме и повышенной чувствительностью тканей к инсулину. Оба этих параметра характерны для увеличенной продолжительности жизни. Однако GSK-3-альфа все равно остается «преимущественно положительным персонажем» благодаря его способности подавлять три мишени процесса старения: белок-мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), сигнальный механизм, опосредуемый белком Wnt, и белок р53.

Р53 выполняет функцию регулирования апоптоза, или запрограммированной клеточной гибели, активация которой значительно облегчается в преклонном возрасте. Неизбирательное подавление апоптоза могло бы сохранять мышечные и нервные клетки, однако оно значительно повышает риск развития рака.

Белок mTOR является мишенью препарата рапамицина, ставшего сенсацией около трех лет назад. Эксперименты продемонстрировали его способность увеличивать продолжительность жизни мышей даже при начале применения на поздних этапах жизни. Рапамицин является мощным иммуносупрессором, что делает его слишком опасным для широкого применения, однако другие препараты, подавляющие опосредованный TOR сигнальный механизм, вполне могут обеспечить желаемые результаты.

Предположения на будущее

Судя по всему, обе формы GSK-3 являются важными компонентами механизма старения и других метаболических функций. Однако, вполне возможно, что они не являются подходящими мишенями для антивозрастных вмешательств, так как одновременно «выступают за обе команды» (стимулируют про- и анти-возрастные механизмы). Тот факт, что они нуждаются в «инициации» – предварительном фосфорилировании более специфичной киназой – свидетельствует о том, что они не лежат у истоков старения и что существуют лучшие мишени.

В следовых количествах литий может оказаться полезным для умеренного увеличения продолжительности жизни и предотвращения развития болезни Альцгеймера. Хотелось бы увидеть исследования на мышах и более масштабные эпидемиологические исследования, что впоследствии позволило бы провести клинические исследования. На сегодняшний день проведено только одно эпидемиологическое исследование. Наверняка несложно найти регион, где люди редко переезжают, и проанализировать корреляцию между уровнями концентрации в питьевой воде и локальными вариациями возраста на момент смерти.

Для тех, кому не терпится

Если вам хочется поэкспериментировать с литием, автор предполагает, что дозы до 1 мг в день безопасны. Это очень маленькое количество. Одной унции (28,3 грамма) лития хватит на всю жизнь. Более высокие дозы токсичны для человека.

Литий не является стандартным ингредиентом комбинированных пищевых добавок. Карбонат лития является лекарственным препаратов, отпускаемым по рецепту. Он представляет собой таблетки по 300 и 500 мг, которые легко поделить на дозы по 1 мг (1000 мкг), растворив в соответствующем количестве чайных ложек воды, и принимать по одной чайной ложке. Соли лития также можно приобрести в магазинах химических реактивов.

Помимо этого в интернете можно приобрести пищевые добавки, содержащие низкие дозы органических солей лития, таких как аргинат и оротат лития. Они ничем не лучше и не более биодоступны, чем обычный карбонат, однако стОят значительно дороже.


От редакции

В России нормальной концентрацией лития в крови считается 3,5-14 мг/л (это устаревшая единица, давно замененная на положенные по СИ 0,5-2 мкмоль/л), что почти в 1000 раз ниже применяемой в медицине (на практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л, предельно допустимой считается 1,6 ммоль/л).

Одной из серьезных проблем при назначении препаратов лития для лечения психотических расстройств является необходимость соблюдения узкого терапевтического коридора фармакологических доз, в котором действие лития эффективно и безопасно (постепенно увеличивая до 1,5-2,1 г в сутки) с регулярным контролем концентрации лития в крови. Но и при этом возможно появление нежелательных побочных эффектов (прежде всего – тремора, нистагма, нарушения координации, дизартрии, нарушений сердечного ритма). При передозировке литий действует прежде всего на центральную нервную систему и почки; передозировка сравнительно часто заканчивается смертью.

Автор вышеприведённой статьи намекает на то, что неплохо было бы ежедневно принимать литий в дозах, в 3 с лишним раза бОльших, чем те 100 мкг, которые в среднем поступает в организм взрослого человека с водой и пищей, хотя и на 4 порядка меньших, чем в психиатрической практике. Если любители ставить эксперименты на себе не смогут добыть рецепт в районном психоневрологическом диспансере, соли лития можно недорого купить в магазинах химреактивов (правда, не меньше килограмма, а этого в рекомендуемых автором дозировках хватит на всю жизнь на 30 человек). И соли лития там самые разные, кроме карбоната.  Можно, конечно, заменить его оротатом или цитратом, но, может быть, лучше сначала подождать результатов экспериментов не на нематодах, а хотя бы на кроликах?

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Josh Mitteldorf: Lithium for Life Extension?

25.11.2014

www.vechnayamolodost.ru

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *